Barnmediciner ska äntligen doseras rätt
En stor andel av alla läkemedel för barn har inte genomgått sedvanliga prövningar på barn utan enbart på vuxna. Riskerna kan innebära både onödiga biverkningar genom överdosering och ineffektiv medicinering genom underdosering.
– Riktlinjerna för dosering av läkemedel för barn har baserats på lång och beprövad erfarenhet hos barnläkarkåren. Det finns exempel där sjukvårdspersonal filat ner tabletter till smulor för att minska dosering, säger professor Marta Granström, svensk representant i Paediatric Committee (PDCO), Europeiskaläkemedelsmyndig-hetens (EMEA) expertkommitté för läkemedel till barn.
Användning av läkemedel till andra målgrupper eller åldersgrupper än de ursprungligen avsetts för kallas för ”off label”, det vill säga de ges utanför godkänt indikationsområde eller godkänd åldersintervall. Förskrivningen off label är stor och varierad, inte bara i Sverige utan i hela Europa. En läkare har rätt att förskriva off label, men behandlingen sker på förskrivarens eget ansvar. Bland barnen sker den största off label-förskrivningen till nyfödda och små barn. Men en förändring är på gång genom att det sedan 2006 finns en ny lagstiftning inom EU som kräver kliniska studier på barn innan ett nytt läkemedel godkänns.
Risk för feldosering
Sveriges representanter i PDCO, som granskar och godkänner forsknings- och utvecklingsplaner för nya läkemedel och vacciner, är Marta Granström, läkare och professor i klinisk mikrobiologi vid Karolinska Institutet och Viveca Odlind, professor i gynekologi och obstetrik vid Uppsala universitet och verksam på Läkemedelsverket.
– Barnläkarkåren har tvingats bli väldigt duktiga på att hantera avsaknaden av riktiga studier. De har utvecklat egna rutiner och riktlinjer, både enskilt och som grupp. Jag känner stor tillit till barnläkarkåren, men självklart ökar risken för felhantering om det saknas läkemedel direkt avsedda för barn. Om man är hänvisad till att späda, dela och hacka sönder läkemedel för att hitta rätt dos går det inte att utesluta att feldoseringar förekommer, säger Viveca Odlind.
PDCO bildades 2006 efter påtryckningar från framför allt föräldraorganisationer runt om i Europa och kommitténs arbete vilar på en ny EU-lagstiftning, the Paediatric regulation eller Barnförordningen, vars syfte är att förbättra hälsan hos Europas cirka 100 miljoner barn. Barnförordningen omfattar sedan 2007 samtliga läkemedel och vacciner, både de under utveckling och de redan godkända preparat som fortfarande har kvar sitt patent.
Avgörande föräldrakritik
Konkret innebär lagen att läkemedelsföretaget inte kan få ett nytt vaccin eller ett nytt läkemedel godkänt för någon åldersgrupp utan en av PDCO godkänd klinisk utvecklingsplan för barn, PIP (Paediatric Investigation Plan). Detta gäller alla läkemedel, även om företaget från början endast avsett att utveckla läkemedlet för vuxna.
– Problemet att barn fått dåligt studerade läkemedel har ursprungligen uppmärksammats av kritiska föräldrar som engagerat sig i frågan runt om i Europa. Även i PDCO finns representanter för föräldraorganisationer, och de har varit mest pådrivande, säger Marta Granström.
PDCO består av nationella experter inom alla områden av pediatriken och företrädare för läkemedelsmyndigheter från Europeiska ekonomiska samarbetsområdet, EES-länderna, det vill säga EU:s medlemsstater, Island, Liechtenstein och Norge.
Experterna arbetar i kommittén inom sitt respektive expertområde. De utvecklingsplaner som läkemedelsbolag i dag tvingas att ta fram för barnläkemedel granskas vetenskapligt av PDCO och revideras nästan alltid innan de godkänns. Vad gäller läkemedel mot sjukdomstillstånd som inte förekommer hos barn är det inte rimligt att göra en PIP (Paediatric Investigation Plan). Det gäller till exempel för läkemedel mot förstorad prostata, Alzheimers sjukdom och liknande – men även i sådana fall måste en ansökan om befrielse från utvecklingsplanen lämnas till PDCO. Kommittén och EMEA:s egna anställda experter följer upp utvecklingsplanerna så att ingen avvikelse sker. De som inte fullföljt planen kan heller inte få sitt läkemedel godkänt.
Svårt att studera barn
Industrin har inte jublat över denna nya förordning. Men läkemedelsbolagen får en belöning för att fullfölja utvecklingsplanen, som innebär en förlängd exklusivitet med ensamrätt på marknaden för preparatet under sex månader, vilket har visat sig vara en mycket effektiv morot. Kommittén har behandlat cirka 600 ärenden på två år.
– Denna stora process och förändring hade aldrig kunnat hanteras av ett enskilt land, utan kan genomföras enbart tack vare EU, säger Marta Granström.
En stor anledning till att inte sedvanliga tester tidigare gjorts på barn vid utveckling av nya läkemedel och vaccin är att det ansetts för svårt, dyrt, obehagligt och ofta även oetiskt. Eftersom off label praktiserats har läkemedelsbolagen vetat att deras produkt ändå kommer att användas även till barn.
– I dag uppfattas det som oetiskt att inte testa nya läkemedel på barn samtidigt som svårigheterna att göra läkemedelsprövningar på barn inte kan underskattas. PDCO lägger stor möda på att barnprövning av nya läkemedel och vaccin är väl genomtänkta, vetenskapligt motiverade och kan genomföras med ett minimum av obehag och oro från barnen och deras föräldrar, säger Viveca Odlind.
De utvecklingsplaner som görs är omfattande och innebär inte bara att få fram rätt dosering, bästa effekt och minsta möjliga biverkan för barnen. Det handlar även om att framställa särskilda administrationsformer och smaker anpassade till barn.
– Även inom målgruppen barn finns självklart stora variationer i sjukdoms-panorama och läkemedelsbehov. Som barn räknas allt från en liten prematur på 600 gram född i 24:e veckan och upp till en stor 17-åring. Detta tas självklart också hänsyn till, säger Viveca Odlind.
Läkemedel doseras för det mesta efter kroppsvikt eller kroppsyta förutsatt att individen nått en viss mognad i olika organ. Bland annat behöver njurar och hjärna ha nått en viss mognadsgrad för att kunna ta hand om preparatet och för att undvika olika former av toxicitet.
Dosering av vaccin baseras på immunförsvarets mognad. Ett barns immunsystem mognar gradvis upp till tre års ålder, då barnets immunförsvar kan jämföras med en vuxens. Det innebär därför att små barn med omoget immunförsvar kan behöva högre vaccindoser än vuxna. Även personer med ett nedsatt immunförsvar kan av denna anledning behöva en högre vaccindos. Dessa aspekter på immunsystemets funktion vägs noggrant in av PDCO när vaccinstudierna granskas, berättar Marta Granström som är PDCO:s vaccinexpert. Även om kommitténs arbete redan fått stor betydelse för vacciner till barn, syns inte effekterna av detta arbete ännu i praktiken.
Influensavaccin undantaget
Ett aktuellt exempel är Pandemrix, vaccinet mot den nya influensan A(H1N1). Pandemrix snabba godkännande vilade i stor utsträckning på de modellvacciner, eller ”mock-up vacciner” med H5N1-virus (fågelinfluensa), som tidigare godkänts av flera av de stora vaccintillverkarna. När dessa vacciner utvecklades fanns ännu inte Barnförordningen, utan de prövades och godkändes enbart för vuxna.
– När mock-up vaccinerna var godkända för vuxna började företagen med barnstudierna 2007, vilket innebar att vi hade begränsade barndata för Pandemrix och de övriga mock-up vaccinerna när pandemin bröt ut. Det kan synas märkligt att man först prövar och inregistrerar vacciner för vuxna när fågelinfluensan ju mest drabbat barn, som också hade den högsta dödligheten. Men detta var den vanliga tågordningen innan PDCO bildades, säger Marta Granström.
När pandemin var ett faktum tog kommittén fram en allmän PIP (Paediatric Investigation Plan) för hur de kommande studierna på barn skulle läggas upp. Barnstudierna kunde på så vis påbörjas parallellt med vuxenstudierna. Pandemrix, som redan testats som mock-up vaccin för barn i åldern tre till nio år, kunde därför med den nya virusstammen omedelbart testas ner till tre års ålder och sedan, om inga säkerhetssignaler uppträdde, ner till sex månaders ålder.
– Det här har inneburit att vi nu har säkerhetsdata för barn långt tidigare än vi skulle ha haft utan PDCO, säger Marta Granström.
Garanterar säkerheten
Marta Granström är även PDCO:s representant i Emergency Task Force (ETF), den grupp inom EMEA som löpande granskar inkommande data från influensavaccinprövningarna. Ett arbete som ligger till grund för EMEA:s rekommendationer och godkännande av vacciner mot A(H1N1). Nya data granskas och kan leda till nya rekommendationer för antal doser och doseringar för olika åldersgrupper.
– Vårt arbete pågår fortlöpande och är oerhört intensivt; i dagsläget omfattar det till exempel 5 vacciner men ytterligare några kan komma in senare. Och trots att tidspressen är stor kan vi ju aldrig tumma på noggrannheten eftersom vi ska utgöra garantin för att de vacciner som ges till Europas befolkning verkligen är säkra och effektiva, säger Marta Granström.
Vad gäller äldre läkemedel och vaccin har ett arbete påbörjats vid respektive EU-lands läkemedelsmyndighet, genom att göra en genomlysning och bedömning av alla gamla läkemedel som används till barn. Det är ett stort arbete som det ännu inte finns något tidsperspektiv på, men det kommer att ta många år att genomföra, tror Viveca Odlind.
Text: Susanne Karregård
Uppdaterad 2010-02-02 12:00
