Kronisk hepatit B och C – de vanligaste orsakerna till skrumplever och levercancer
Hepatit B utgör ett stort hälsoproblem med mer än 350 miljoner kroniska bärare globalt. I Sverige uppskattas antalet kroniskt smittade till minst 20 000, och årligen anmäls cirka 200 fall av akut hepatit B.
Hepatit B-viruset (HBV) är en blodsmitta och i Sverige är den dominerande smittvägen intravenöst missbruk eller sexuella kontakter. Kronisk hepatit B utvecklas hos mer än 90 procent av nyfödda som smittats av mamman vid födelsen, hos 20–40 procent av smittade småbarn och hos mindre än 5 procent av smittade immunkompetenta vuxna.
Kronisk hepatit B genomgår olika stadier. De första åren till flera decennier efter smittotillfället är leverinflammationen obetydlig och en hög virusreplikation föreligger. Därefter inträder en period med ökad inflammatorisk reaktion i levern, som oftast följs av en period med obetydlig leverinflammation och låg virusreplikation.
Det finns åtta olika genotyper av HBV, A-H, med olika geografisk utbredning. I Sverige dominerar genotyp A och D. Behandling av kronisk HBV-infektion syftar till att minska virusreplikationen och därmed minska graden av smittsamhet och risken för leverskada hos kroniska bärare då de löper stor risk att utveckla levercirros och levercancer.
Tre läkemedel
I dag används främst tre läkemedel för behandling av hepatit B, pegylerat interferon (peg-INF), lamivudin och adefovir. Mellan 30-40 procent av de lamivudinbehandlade svarar på behandlingen och hos 3–7 procent läker infektionen ut.
Patienter infekterade med genotyp A svarar bättre på behandling med peg-INF än de infekterade med genotyp D. Å andra sidan är resistensutveckling mot lamivudin högre hos genotyp A än D.
Resistens mot lamivudin utvecklas hos 53 procent efter tre års behandling. Denna resistens beror på förändringar i DNA-polymerasgenen, främst i den aktiva regionen, YMDD-motivet, där aminosyran Met204 förändras till Val eller Ile ofta följt av Leu180 till Met.
Utvecklad resistens
Vid behandling med adefovir får drygt hälften normaliserade levervärden. Resistens har även utvecklats mot detta läkemedel hos 6 procent efter tre års behandling med förändring av aminosyran Asn236 till Thr och Ala181 till Val i polymerasgenen.
Fler nukleosid- och nukleotidanaloger är under utveckling då det är få patienter som läker ut sin infektion under antiviral behandling och resistens utvecklas. För närvarande är tre nukleosidanaloger under utprövning, entecavir, emtricitabine och telbivudine. Resistens främst genom förändringar i polymerasgenen har utvecklats även mot dessa läkemedel hos cirka 5 procent av de som behandlats med entecavir och telbivudine, och hos mer än 20 procent av dem som behandlats med emtricitabine.
Hepatit C är globalt en vanlig sjukdom, med mer än 170 miljoner infekterade personer. I Sverige uppskattas antalet HCV-bärare till 40 000–50 000 personer men det kan vara betydligt fler då det finns ett stort mörkertal. Ungefär hälften av patienterna med symtomatisk akut hepatit C tycks läka spontant inom loppet av fyra månader från symtomdebut, medan de som har asymtomatisk infektion mer sällan läker ut infektionen. Mer än 50 procent av dem som smittas utvecklar en kronisk hepatit, 20 procent av dem riskerar att utveckla cirros inom loppet av 10–20 år och 1–4 procent av dessa utvecklar årligen levercancer.
Vanliga smittvägar
Viruset smittar parenteralt genom kontakt med infekterat blod direkt i blodbanan eller på sår på hud eller slemhinnor. De vanligaste smittvägarna är intravenöst missbruk samt blodtransfusion som skett innan HCV-screening av alla blodgivare infördes, i Sverige 1991.
Hepatit C behandlas oftast med en kombination av peg-INF och ribavirin. Av de patienter som är infekterade med genotyp 1 eller 4 blir 45–50 procent botade, medan cirka 80 procent av dem med genotyp 2 och 3 läker ut infektionen efter avslutad behandling. De som inte läker ut svarar antingen inte alls eller partiellt på behandlingen. Vid resi-stensutveckling mot endera eller bägge dessa läkemedel har förändringar i virusgenomen påvisats, främst inom en variabel region, V3, samt en PKR-bindande region i den del som kodar för icke-strukturproteinet NS5A. Förändringar har även påvisats inom en region som kodar för strukturproteinet E2.
Vid frågeställningen antiviral resistens, sekvenseras och analyseras vid SMI rutinmässigt de regioner av polymerasgenen där resistensmutationer föreligger hos HBV. Då ingen specifik nukleotid eller aminosyreförändring påvisats vid resistensutveckling hos HCV kan NS5A och E- regionerna jämföras i stammar hos patienten före och efter resistensutveckling. Även detta kan utföras på begäran vid SMI, men utförs inte rutinmässigt.